진균 각막염의 내과적 치료 : 항진균제 사용 : 암포테리신, 나타마이신(나타신), 보리코나졸

세균성 각막염에서는 항-세균제 (anti-bacterial) 안약을 사용하듯이..

(항세균제를 흔히 항생제(antibiotics)라고 부릅니다)

진균성 각막염에서는 항-진균제 (anti-fungal) 안약을 사용해야합니다.

현재 진균각막염에 사용되고 있는 항진균제 약물을 크게 두 가지로 나눌 수 있습니다.

하나는 Polyene 계열이며 다른 하나는 Azole 계열입니다

Polyene 계열의 항진균제

Large polyene (라지 폴리엔)

Large polyene 계열의 항진균제는 세포막에 원형의 통로를 형성하여, KCl과 다른 이온의 자유로운 통과를 유발하여, 

진균 세포의 전해질 불균형을 초래하게 하여, 진균을 죽이는 효과를 가집니다.

하지만, 살균효과는 진균의 삼투압, 전해질 조절에 의해서 차단되거나, 회복가능한 경우가 있어, 약물에 저항성을 보일수도 있습니다.

대표적인 약물로는 amphotericin B(암포테리신 B, 엠포테리신 B)와 nystatin(니스타틴)이 있습니다

엠포테리신 B (AMB)의 경우 다양한 제제로 사용 가능하며 현재 가장 많이 사용되고 있습니다.  

점안안약으로는 보통 0.1 ~ 0.25% 의 농도로 직접 조제하여 만들어서 사용합니다.

점안 안약의 형태 뿐 아니라, 암포테리신의 전방내 주입술(intracameral amphotericin B injection)로도 수정체에 독성없이 사용될수 있습니다.

Candida 에 특히 효과가 있으며, Aspergillus, Cryptococccus 에도 효과가 있다고 합니다

하지만, Fusarium 에는 효과가 없다고 알려져 있습니다.

또한 망막독성이 있으며 각막 상피 회복을 지연시키는 단점, 각막 내피에의 독성(보고에 따라 차이가 있음), 정상각막 상피에서는 약물 침투가 좋지 못한 단점이 있습니다.

이러한 단점에도 불구하고 가장 널리 사용되는 1차 치료 약제 입니다.

Small polyene (스몰 폴리엔)

이는 세포막에 축적되어, 세포막에서 수포를 형성하게 합니다. 

이를 통해 진균의 Sterol phospholipid 막을 파괴하여, 진균을 죽이는 효과가 있습니다.

이는 진균의 삼투압이나 전해질 조절에 의해서 회복되지 않아 효과가 좋습니다

대표적인 약물로는 Natamycin (나타마이신)이 있습니다.

나타마이신 안약, 나타신

나타마이신은 FDA에서 유일하게 항진균제 중 점안제로 허가가 난 제품으로 효과는 좋으나 각막 침투력이 효과적이지 않아 진균각막염 치료에 제한적인 단점이 있습니다.

다양한 종류의 사상진균, 특히 Fusarium 에 큰효과가 있으며, Candida 에도 효과적입니다

하지만, 심층부까지의 약물 침투가 어려워 표재성 진균의 각막염에만 사용될수 있습니다

   

Azole 계열의 항진균제

Imidazole 계열 (이미다졸 계열)

이는 진균의 세포막에 필요한 ergosterol 의 합성을 방해하고, 고용량에서는 세포막을 직접 파괴하는 효과가 있습니다.

대표적인 약물로는 clotrimazole(클로트리마졸), miconazole(미코나졸), ketoconazole(케토코나졸), thiabendazole (치아벤다졸)이 있습니다.

클로트리마졸(Clotrimazole)은 Aspergillus 에 가장 효과적이고, 그외 Fusarium 과 Candida 에도 일부효과가 있습니다.

케토코나졸(Ketoconazole)은 사상진균과 효모 전반에 효과가 있다고 알려져 있습니다.

미코나졸(Miconazole) 역시 사상진균과 효모에 광범위한 효과를 가지고, 다른 약제로 실패한 경우의 Candida 나 Aspergillus 에 주로 사용합니다.

Triazole 계열 (트리아졸)

트리아졸 계열의 약물에는.. 이트라코나졸(itraconzaole), 플루코나졸(fluconazole), 최근에 개발된 보리코나졸(voriconazole) 이 있습니다.

플루코나졸, 이트라코나졸은 저항성 균주가 많고 각막침투에 한계가 있어 제한적으로 사용되고 있습니다.

플루코나졸 (Fluconzaole)은 Candida, Cryptococcus 에 탁월한 효과를 보인다고 알려져 있습니다.

한편, 보리코나졸(voriconazole)은 플루코나졸에서 유도된 새로운 세대의 azole 계열 항진균제로 각막침투력이 좋으며 다양한 제제로 사용될 수 있습니다.

보통 1~5%로 조제해서 사용해야 합니다.

보리코나졸의 경우 Aspergillus 와 Candida  등 대부분의 균에는 감수성이 높으나, Fusarium에는 효과가 다소 떨어진다고 알려져 있습니다.

그러나 같은 계열인 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸보다는 훨씬 Fusarium 에 높은 감수성을 보이고, 

Fusarium에 대해 엠포테리신B 와 비교하여 비슷한 효과 혹은 더 나은 효과를 보인다고 합니다. (보고에 따라 차이가 있음)

또한, 보리코나졸은 각막내피세포에 독성이 적고, 각막 상피 독성이 적어, 최근에는  암포테리신을 대체 할 1차 치료로 사용하려합니다.

특히 전방내 보리코나졸 주입용(intracameral voriconazole injection)으로 사용하였을때, 암포테리신 B에 비해 독성이 적어, 반복적인 주사 치료가 가능하여, 점차 널리 사용되고 있습니다.

단, 국내에서는 보리코나졸을 1차 치료로 사용할 경우 비급여이기 때문에 의료비용이 매우 높아, 1차 치료로 보리코나졸 점안치료를 선택하기 어려운 단점도 있습니다.

항진균제(anti-fungal)의 투여방법

위에서 이야기한 항진균제중 널리 사용되는 약물은...

1. 1차 치료제로 사용되어온 암포테리신 B : Candida, Aspergillus, Cryptococccus 에 효과가 있으나, Fusarium 에 효과가 없음. 각막과 망막에 독성이 있음. 
   
   

2. FDA허가 약물인 나타마이신(Natamycin) : 대부분의 진균에 모두 효과가 있음. 단, 심층부의 침투가 어려움
   
   

3. 1차 치료제로 부상하고 있는 보리코나졸(voriconazole) : Candida, Aspergillus 에 효과가 있으며, Fusarium 에도 어느정도 효과가 보고됨. 각막, 망막에 독성이 없으나 비급여로 가격이 비쌈.

3가지 약물 모두...

처음 1~2일은... 낮에는 30분 간격 혹은 1시간간격으로 사용하고  밤에는 1시간 ~2시간 간격으로 사용합니다.

투약 2~3일 이후 부터 안정 및 호전 소견을 보이면, 점안 횟수를 줄여가면서, 총 4~6주간 사용합니다. (최소 1개월 이상)

각막 상피는 대부분 항진균제 점안시 장벽으로 사용됩니다. 그만큼 약물의 침투력이 좋지 못하다는 의미입니다.

따라서, 각막 상피 및 괴사조직 제거는 진균 각막염의 내과적 치료에 필수적입니다.

하지만, 진균 각막염의 치료가 일반적으로 어려운 이유는...

1. 서서히 나타나는 임상 징후

2. 속(genus)와 종(species)에 기초를 둔 진균의 독성과 파괴력이 불명확함

3. 실험실에서의 항진균제의 감수성 결과와 임상 효과의 불일치

4. 안전하고 효과적인 항진균제의 제한성

이때 진균 각막염의 임상 호전의 징후는..

1. 병변의 직경의 감소

2. 불규칙적이고 깃털 모양의 변연의 소실

3. 위성 병변의 회복

4. 기질화농 밀도의 감소

5. 각막 상피의 재생

6. 기질 부종 호전 

이와 같은 소견들입니다.

   

진균 각막염에서의 스테로이드

스테로이드는 진균 병원성을 증가시키고, 진균의 증식을 호발하기에 초기치료에는 금기입니다.

하지만, 각막염 발생전부터 스테로이드를 점안하던 환자들에서는 스테로이드를 갑자기 끊어버리는 것이아니라, tapering 해야합니다.

반동반응으로 염증이 급격히 심해질수 있으므로, 급작스러운 중단은 피해야 합니다.

스테로이드 전신 투여의 경우 눈속 염증은 감소시키기 위해서 치료적 각막이식술 이전에만 사용하는것이 바람직하며, 

각막이실술 이후에는 항진균제의 점안횟수를 높이면서 스테로이드 안약을 병용사용가능합니다.

이상으로... 

진균 각막염의 내과적 치료 : 항진균제 사용 : 암포테리신, 나타마이신(나타신), 보리코나졸에 대해서 알아보았습니다.

1. 진균 각막염의 분류와 위험인자 : [링크]

2. 사상진균에 의한 진균각막염의 임상양상 : [링크]

3. 효모에 의한 진균각막염의 임상양상 : [링크]

4. 진균 각막염의 각막 찰과 검사와, 도말검사 : [링크]

5. 진균 각막염의 배양 검사 : [링크]

6. 진균 각막염의 내과적 치료 : [링크]

7. 진균 각막염의 외과적 치료 : [링크]